هیپرکلسترولمی فامیلی

علت، علائم، تشخیص و درمان هیپرکلسترولمی خانوادگی

هیپرکلسترولمی فامیلی (به انگلیسی: Familial Hypercholesterolemia FH) که با نام افزایش کلسترول خانوادگی نیز شناخته می شود، نوعی بیماری ژنتیکی اتوزوم غالب (Autosomal Dominant- AD) است که با افزایش سطح پلاسمایی کلسترول LDL بدون افزایش تری گلیسیرید (هیپرتری گلیسریدمی) مشخص می شود این بیماری با افزایش کلسترول LDL در اطفال و از دوران کودکی و افزایش خط بیماری های قلبی عروقی، گزانتوم ها، گزانتلاسما، آترواسکلروز و … مشخص می شود.

علت هیپرکلسترولمی خانوادگی یا افزایش کلسترول فامیلی چیست؟

هیپرکلسترولمی فامیلی (FH) به دلیل اختلال ژنتیکی در گیرنده های کلسترول LDL ایجاد می شود. کاهش فعالیت گیرنده LDL در کبد منجر به کاهش سرعت پاکسازی آن از گردش خون می شود. سطح کلسترول خون تا جایی افزایش می یابد که سرعت تولید LDL معادل سرعت پاکسازی آن شود؛ پاکسازی کلسترول LDL از خون به کمک گیرنده های باقی مانده صورت می گیرد.

بیش از ۱۶۰۰ جهش ژنی مختلف در ارتباط با هیپرکلسترولی فامیلی گزارش شده است. مهمترین علت افزایش سطح LDL در این بیماری، اختلال در پاکسازی LDL از خون است؛ به علاوه، چون حذف IDL نیز به تأخیر افتاده است، تولید LDL از IDL هم افزایش می یابد.

افراد دارای دو کروموزوم یا آلل جهش یافته (هوموزیگوت ها یا هتروزیگوت های مرکب) در مقایسه با کسانی که دارای یک کروموزوم یا آلل جهش یافته هستند (هتروزیگوت ها)، سطح کلسترول LDL بسیار بالاتری را دارند. شکل هتروزیگوت FH به دلیل توارث یک آلل جهش یافته گیرنده LDL ایجاد می شود.

شیوع هیپرکلسترولمی فامیلی هتروزیگوت

در ابتدا تصور می شد که شیوع هتروزیگوت ها یک مورد در هر ۵۰۰ نفر است، اما داده های جدید این احتمال را مطرح می کنند که ممکن است فراوانی آن یک مورد در هر ۲۵۰ نفر باشد؛ بدین ترتیب هیپرکلسترولمی فامیلی یکی از شایع ترین بیماری های تک ژنی در انسان، محسوب می شود.

انوع هیپرکلسترولمی فامیلی هموزیگوت

هیپرکلسترولمی فامیلی هموزیگوت در اثر ایجاد جهش در هر دو کروموزم گیرنده ی LDL رخ می دهد و بنابراین بسیار نادرتر از نوع هتروزیگوت است.

این بیماران را به دو گروه تقسیم کرده اند:

  1. بیمارانی که فعالیت گیرنده LDL در آنها تقریبا قابل شناسایی نیست ( گیرنده منفی)
  2. بیمارانی که فعالیت گیرنده LDL در آنها بسیار کاهش یافته است اما هنوز قابل شناسایی است (گیرنده ناقص).

تشخیص و علائم افزایش کلسترول فامیلی هتروزیگوت

هیپرکلسترولمی فامیلی هتروزیگوت با افزایش LDL پلاسما (معمولا mg/dl 200 – 400) و سطح طبیعی تری گلیسرید، مشخص می شود. بیماران مبتلا به FH هتروزیگوت، از بدو تولد دارای کلسترول بالا هستند و معمولا تشخیص آن از طریق مشاهده افزایش کلسترول در غربالگری های معمولی، ظهور گزانتوم های تاندونی، یا بروز بیماری علامت دار قلبی عروقی است.

توارث به صورت غالب است و معنای آن این است که بیماری از یکی از والدین به ارث رسیده است و انتظار می رود تقریبا ۵۰٪ خواهران و برادران بیمار، دچار این بیماری باشند.

شرح حال خانوادگی از نظر بروز زودهنگام بیماری قلبی عروقی در خانواده کسی که جهش ژنتیکی از او به ارث رسیده، مثبت است.

علائم بیماری هیپرکلسترولمی فامیلی هتروزیگوت

یافته های بالینی در بیشتر بیماران – ولی نه همه آنها – عبارتند از:

  • قوس قرنیه (Corneal Arcus).
  • گزانتوم تاندونی (گزانتوما یا زانتوما تاندون ها) که به ویژه پشت دست ها و تاندون آشیل را درگیر می کند.
  • آترواسکلروز عروق کرونری قلب: عدم درمان بیماری، با افزایش قابل توجه بیماری قلبی عروقی همراه است. در تقریبا ۵۰٪ از مردان درمان نشده مبتلا به هیپرکلسترولمی فامیلیال هتروزیگوت، احتمال یک انفارکتوس میوکارد (سکته قلبی) قبل از ۶۰ سالگی وجود دارد و زنان مبتلا نیز در معرض خطر بالایی هستند. سن بروز بیماری قلبی عروقی کاملا متغیر است و به نوع نقص ژنی و مولکولی، سطح LDL و وجود دیگر عوامل خطر بیماری قلبی عروقی بستگی دارد. به نظر می رسد بیمارانی که سطح پلاسمایی لیپوپروتئین a بالایی دارند، از نظر ابتلا به بیماری قلبی عروقی، در معرض خطر بیشتری قرار دارند.
  • گزانتلاسما یا زانتلاسما: رسوب چربی و ماکروفاژهای حاوی چربی در پلک ها را گزانتلاسما یا زانتلاسما می گویند.

آزمایش اختصاصی تشخیص هیپرکلسترولمی فامیلی

هیچ آزمایش قطعی برای تشخیص هیپرکلسترولمی وجود ندارد، به استثنای جمعیت هایی خاصی که جهش های مشخصی، در آنها غلبه دارد. بیشتر جهش های گیرنده LDL اختصاصی هستند و برای شناسایی نیازمند توالی یابی ژنتیکی هستند. انجام توالی یابی به منظور تشخیص بالینی ممکن است اما ژن گیرنده LDL استاندارد درمانی به حساب نمی آید و به ندرت در ایالات متحده اجرا می شود؛ زیرا هیچ کاربردی برای شناسایی نوع جهش، نشان داده نشده است.

وجود سابقه خانوادگی کلسترول بالا یا بیماری قلبی عروقی زودرس تایید کننده ی تشخیص است. البته بیماری های دیگری که باعث افزایش کلسترول می شوند نظیر هیپوتیروئیدی، سندرم نفروتیک و بیماری انسدادی کبدی باید رد شود.

درمان کلسترول بالا در هیپرکلسترولمی فامیلی هتروزیگوت

بیماران مبتلا به هیپرکلسترولمی فامیلی را باید از اوایل کودکی برای کاهش سطح کلسترول بد یعنی LDL به صورت تهاجمی درمان نمود.

شروع یک رژیم غذایی با حداقل چربی اشباع و ترانس توصیه می شود ولی تقریبا همه بیماران مبتلا به نوع هتروزیگوت این بیماری برای کنترل مؤثر سطح کلسترول خون LDL، نیازمند درمان دارویی کاهش دهنده چربی و کلسترول هستند.

داروهای کاهش دهنده چربی خون

  • قرص لواستاتین: استاتین ها نظیر آتورواستاتین (آتوواست)، روزوواستاتین (روسوتین) و … در درمان کلسترول بالای ناشی از بیماری هیپرکلسترولمی فامیلی موثراند. با این حال برخی از بیماران مبتلا به نوع هتروزیگوت این بیماری، حتی با تجویز دوز بالای استاتین، نیز به کنترل کافی سطح کلسترول خون دست نمی یابند و به داروهای دیگری نیز نیاز پیدا می کنند.
  • یک مهارکننده جذب کلسترول و یا یک داروی متصل شونده به اسیدهای صفراوی، به عنوان درمان های مکمل در کنار استاتین ها استفاده می شوند.
  • پلاسما فرزیس: در حال حاضر بیماران مبتلا به هیپرکلسترولمی فامیلی هتروزیگوت که سطح کلسترول خون (LDL) آنها علی رغم دریافت بالاترین دوز دارو همچنان بالا می ماند (بیش از ۲۰۰mg / dL به همراه بیماری قلبی عروقی یا بیش از ۳۰۰mg / dL بدون قلبی عروقی) نامزد پلاسما فرزیس می باشند. این روش، یک متد فیزیکی پاکسازی خون از کلسترول بد می باشد که طی آن ذرات LDL به طور انتخابی از گردش خون حذف می شوند؛پلاسما فرزیس در بیماری هیپرکلسترولمی خانوادگی هر دو هفته یک بار انجام می شود.
  • داروهای جدید چربی خون: یک کلاس دارویی جدید به نام مهارکننده های PCSK9 تحت کارآزمایی بالینی قرار دارد. این داروها در اکثر قریب به اتفاق آن دسته از مبتلایان به نوع هتروزیگوت بیماری که بیماریشان به وسیله استاتین تنها کنترل نمی شود (یا قادر به تحمل استاتین نیستند) می توانند سطح LDL را به نحو مؤثری کنترل کنند.

تشخیص و علائم افزایش کلسترول فامیلی هموزیگوت

در بیمارن مبتلا به افزایش کلسترول خانوادگی سطح کلسترول LDL، بین ۴۰۰ تا ۱۰۰۰ میلی گرم متغیر است. این مقدار در بیماران گیرنده ناقص در سمت پایین تر و در بیماران گیرنده منفی در سمت بالاتر این طیف قرار دارد همچنین در این بیماری تری گلیسریدها معمولا طبیعی هستند.

علائم بیماری هیپرکلسترولمی فامیلی هموزیگوت

بیماری در بیشتر مبتلایان به نوع هموزیگوت، مخصوصا آنهایی که گیرنده منفی هستند، در کودکی با گزانتوم های پوستی روی دست، مچ دست، آرنج، زانو، پاشنه پا یا باسن تظاهر می نماید. (زانتوما یا گزانتوما)، همچنین قوس قرنیه (Corneal Arcus)، گزانتلاسما یا زانتلاسما و گزانتوم توبروس نیز در این بیماران شایع است.

پیامد ناگوار هیپرکلسترولمی فامیلی هموزیگوت، بیماری قلبی عروقی آترواسکلروز تسریع شده است که غالبا در کودکی یا اوایل بلوغ ظاهر می شود. آترواسکلروز معمولا ابتدا در ریشه آئورت رخ می دهد و می تواند سبب تنگی دریچه ای یا فوق دریچه ای آئورت شود و به دهانه شریان های کرونری نیز گسترش می یابد و سبب تنگی آنها می شود.

علائم می تواند غیر معمول باشد و مرگ ناگهانی نیز شایع است. طول عمر بیماران گیرنده منفی که تحت درمان قرار نگرفته باشند، به ندرت تا پس از دهه دوم زندگی است؛ بیماران گیرنده ناقص مبتلا به نقائص گیرنده LDL پیش آگهی بهتری دارند ولی تقریبا همه آنها تا قبل از ۳۰ سالگی – و بلکه غالبا زودتر – دچار بیماری آترواسکروتیک عروقی قلبی علامت دار می شوند. بیماری کاروتید و فمورال در مراحل بعدی زندگی رخ می دهند و معمولا از لحاظ بالینی قابل ملاحظه نیستند.

در یک کودک یا نوجوان که بدون علت ، کلسترول بد یا LDL بالاتر از ۴۰۰mg / dl داشته باشد، باید هیپرکلسترولمی فامیلی را احتمال داد. وجود گزانتوم پوستی (زانتوما یا گزانتوما) ، شواهد دال بر بیماری قلبی عروقی و افزایش کلسترول در والدین، همگی تائید کننده ی تشخیص هستند. گرچه نوع جهش در گیرنده LDL را می توان به وسیله توالی سنجی DNA شناسایی کرد، این کار عموما انجام نمی شود و مبنای تشخیص معمولا بالینی است و نیازی به آزمایش ژنتیک نیست.

درمان کلسترول بالا در هیپرکلسترولمی فامیلی هموزیگوت

بیماران مبتلا به هیپرکلسترولمی فامیلی هموزیگوت را با هدف تاخیر انداختن در شروع و پیشرفت آترواسکلورز عروق کرونر و بیماری های قلبی عروقی، باید به صورت تهاجمی درمان کرد.

بیماران گیرنده ناقص، گاه به درمان با استاتین ها و سایر گروه های دارویی کاهش دهنده چربی خون مانند یک مهارکننده جذب کلسترول یا یک داروی متصل شونده به اسیدهای صفراوی که فعالیت گیرنده LDL را بیشتر می کنند، پاسخ می دهند.

در ایالات متحده دو دارو که تولید کبدی VLDL و در نتیجه LDL را کاهش می دهند، برای درمان بزرگسالان مبتلا به نوع مورد تأیید قرار گرفته اند و می توان از آنها استفاده کرد:

  • داروی نخست یک مولکول کوچک است که MTP را مهار می کند.
  • داروی بعدی یک اولیگونوکلئوتید آنتی سنس بر علیه آپو B است. به نظر می رسد مهارکننده های PCSK9 که در حال حاضر تحت کارآزمایی بالینی قرار دارند، از طریق افزایش در دسترس بودن گیرنده LDL عمل می کنند و برای بیماران گیرنده ناقص فوایدی دارند.

پلاسما فرزیس جهت کاهش LDL پلاسما در این بیماران مورد استفاده قرار می گیرد که می تواند کاهش گزانتوم ها را تسریع کند و پیشروی بیماری به سوی آترواسکلروز را نیز کند نماید. چون کبد از لحاظ کمی مهم ترین بافت برای حذف LDL گردش خون از طریق گیرنده LDL است، پیوند کبد در کاهش سطح کلسترول پلاسما در این اختلال مؤثر است ولی به دلیل ایجاد مشکلات مربوط به سرکوب ایمنی، به طور شایع مورد استفاده قرار نمی گیرد.